儿童特发性血小板减少性紫癜研究进展
吴 润 晖
(首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心,北京 100045)
AdvancementofIdiopathicThrombocytopenicPurpurain Children
URun—hui
(DepartmentofHematologyCentre,BeringChildrenSHospitalAffiliatedtoCapitalUniversityofMedicalSciences,Bering100045,China)
摘要:儿童特发性血小板减少性紫癜 (ITP)虽是一种常见疾病,但诊断和治疗仍有很多未能解决的问题。儿童发病有其特点:
起病急、自限性居多;男童发病率偏高;以严重血小板减少为主,而少见威胁生命的严重出血;临床过程大多平静,多数6个月内恢
复,未恢复的患儿仍有一定 自行恢复可能,因此被定义为仅有血小板减少、而其他方面健康的儿童身上发生的疾病状态。在发病机
制方面已由过去简单认为血小板特异抗体吸附引起单核一巨噬系统吞噬造成血小板减少衍变到对机体免疫尤其是细胞免疫异常的
认识,个体的遗传易感性也成为关注的焦点。被称为 “免疫捕捉法”的血小板抗体检测方法逐步替代特异性差的血小板抗体检测法,
血小板功能和幽门螺杆菌的监测及意义尚需探讨。对血小板 (20~30)×10/L且无明显出血的患儿,观察和等待是最佳方法,而需
要治疗时丙种球蛋白和糖皮质激素是一线治疗方法。目前新的治疗方法有大剂量地塞米松、抗 CD 、血小板生成素 (TPO)类似物
等。由于远期效果不肯定 、手术并发症及感染暴发,儿科医师对于脾切除越来越持谨慎态度。ITP患儿的社会心理情况也引起了人
们重视。相信随着科学发展,儿童ITP的相关问题会逐步得到解决。
实用H科临床杂志t2oo7。22(31:161—164
关键词:儿童;紫癜,血小板减少性,特发性;诊断;治疗
中图分类号:R725.5 文献标志码:A 文章编号:1003—515X(2007)03—0161—04
儿童特发性血小板减少性紫癜 (idiopathicthrombocyto— 为4级;中度至重度的皮肤或黏膜出血,但不可测定Hb下降
penicpurpura,ITP)是儿童血液系统出血性疾病中最常见疾 为3级;明确 的新的皮肤和 (或)黏膜出血为2级 ;可察觉的
病,占25%~30%。目前,在起病、诊断、治疗上 尚有许多未 新的皮肤瘀点和发绀为 1级 ;没有 明显 的新 出血为 0级。
能解决的难题 ,尤其对病情迁延 、治疗效果不满意的患儿仍 Bolton—Maggs等 也提出相似的判定标准。国际儿童 rrP
束手无策。本文就儿童 ITP研究进展进行简单介绍。 研究组 (IntercontinentalChildrenITPStudyGroup,ICIS)兼顾
一 血小板数量和出血情况,在2006年提出了比较全面的分级
、 ITP的特点与诊 断
1.儿童 IrrP的起病特点 儿童 ITP的起病与成人不 同 标准 见表2。
见表 1。儿童 ITP属急性起病、自限性,常有前驱感染 3.临床过程 儿童ITP的临床过程大多平静:无严重出
史 ’;<1岁、1~10岁和>10岁3组中男女比例逐步下降 血、无论是否接受治疗很快恢复。Bolton—Maggs等 报道:
(分别为 1.71、1.16、1.07) ,即年龄 <1岁男童高发 ,高 起病2周后血小板 >50×10/L占>50%,4周后 占75%。
发年龄为2~5岁(1~6岁) ;春季到初夏是发病高峰,秋 北欧协作组研究表明50%患者 1个月内恢复,2/3的患者在
季发病呈低谷 。 3个月 内恢复,到 6个月时血小板仍 <20×10儿 仅 占
表 1 儿童与成人 ITP区别 10% 。ASH报道血小板恢复 >20×10儿 时间、比率分别
是到病程6个月为91%,12个月为94%,18个月为96% 。
ICIS协作组结果显示,2031例患者中到6个月时病情未缓
解 308例 ,6~12个月中又有25.7%恢复正常,仅有7.1%血
小板 <10×10/L 。许多报道也提示到病程 6个月未恢
2.出血、血小板数量与疾病程度的关系 血小板 <20× 复,6~12个月约25%自愈,在病程 12~24个月又有 50% 自
10/L的严重血小板减少约占80% ,50%以上的患者血小 愈,常发生在初期疾病严重的慢性/难治性患者 ]。因此,
板<10×10/L 。与严重血小板减少相反,大多数患儿仅表 儿童急性、慢性ITP不能截然分开,缓解似乎终将发生,ICIS
现轻度皮肤出血 ,仅 3%有真正严重出血 ,临床出血 提出应将慢性 I11P诊断时间延长至 12个月 。
程度较血小板数量更显重要。 4.诊断与定义 ICIS对儿童 ITP的定义为仅有血小板
美国血液学会 (AmericanSocietyofHematology,ASH)提 减少(<150×10/L)和 (或)出血表现,其他方面完全正
出了干性 (仅有皮肤出血点和瘀斑)和湿性出血(黏膜出血) 常 。由此可以看出诊断的宽(只要血小板减少)与严(其
概念,认为湿性出血预示严重出血倾 向 。Buchanan等 他方面完全正常)。而 ITP的诊断始终无 “黄金指标”,需要
认为干、湿性出血还不足 以评价出血程度,提出了0~4级临 作一系列的 “排他”,即排除其他可 以引起血小板减少的疾
床出血评分:严重的外出血,量较大,引起 Hb下降≥10g/L 病 :仔细询问是否家族中有血小板减少、免疫性疾病患
者,是否并其他疾病,是否经常发生感染,是否服用药物等;
收稿 日期:20o6一l2—2l。
作者简介:吴润晖,女,副主任医师,硕士学位,2000~2001年公派到法 实验室检查包括血涂片:血小板是否真正减少及其形态;骨
国巴黎Robert—Debre医院生物一血液实验室进修儿童出凝血疾病,获巴 髓检查 :增生情况;影像检查 :是否有脏器大 ;血清学检查 :寻
黎7大血液 一生物学 “继续深造学位”,2004年赴法国巴黎Necker—En—
fantsMalades医院Josso血友病中心进修3个月,《止血与血栓学》《中国 找可能病源;LDH、抗核抗体等排除结缔组织疾病。诊治过
社区医师》杂志编委,研究方向为血液病。 程中需时刻想到可能的鉴别诊断,尤其是对治疗效果不满意
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翻 叼津刍第22卷第3~2oo7年2月 ., ,Clin .VoL22^.3。m.2007
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患者。 组制定了包括诊断、慢性ITP、切脾、威胁生命的出血、疫苗接
目前许多研究组都制定儿童 IrIP’诊疗常规,如ASH… 、 种、体育活动等多方面诊疗常规m ,很好地规范了日本 IrrP
英国血液病协会… 。值得一提的是 日本儿童rrP研究工作 的诊断和治疗。
表2 ICIS2006年儿童 ITP分级标准
感性、特异性能否被接受,是否能普遍应用还没结论。
二、ITP的发病机制
2.血小板功能 IrIP’虽然有严重血小板数量减少,但很
1.免疫反应失控 ITP早就被认识为一种免疫性疾病 :
少发生严重出血,说明此时血小板功能有改变。一种解释是
机体产生抗血小板抗体引起单核.巨噬细胞系统对血小板的
由于释放了较大体积的网织血小板而使血小板功能增强,从
破坏。儿童 rrP中存在两种免疫状态:(1)急性 ITP:免疫状 而弥补血小板数量不足 。但究竟如何改变、是否血小板处
态好,但 由于从正常免疫监视逃逸后产生过多的抗血小板抗
于激活状态、vWF的产生及活性等,并无确定结论。
体造成血小板破坏,随病原菌清除而恢复,为急性、自限过 3.幽门螺杆菌和感染的筛查 由于清除幽 门螺杆菌的
程,不需要治疗可恢复;(2)慢性 ITP:免疫失调和异常,即持 治疗可能下调增高的免疫应答而被认为可以治疗慢性 IrIP’。
久恒定的HLA-DR刺激性免疫应答使细胞因子产生增强、T 1998年 以来不断有相关报道,但结论不一,来 自日本报道认
淋巴细胞活性增加和特殊的 自身抗体产生,需要免疫治 为这样的治疗有效 ;但与Michel等 的结论相反。儿科
疗 。针对 IrrP机制的全过程 :异常抗原表达、免疫提呈细
未见相关报道。但儿科更应注意寻找潜在疾病,如 甲、乙、丙
胞刺激T淋巴细胞、活化的T淋 巴细胞激活B淋 巴细胞、以
肝、EB病毒、CMV和HIV等,积极治疗是辅助治疗儿童慢性
及补体、单核.巨噬细胞激活、免疫活性细胞凋亡下调等方面 ITP的明智选择。
已进行广泛研究,其 中T细胞免疫异常是关键 ¨川 。
四、治疗
2.遗传易感性 儿童 ITP是否存在遗传易感性引起 了
1.常规治疗 在 ITP的治疗方面已形成共识的一点是
人们的关注:Sood等 应用DNA微矩阵(DNA—microarray)
当血小板计数 >30×10/L,同时无明显出血表现,可不治
方法分析 24473个独立已知基因,发现了 176个 cDNA与
疗,也就是 “等待/观察”策略。Portielje等 大样本病例报
ITP发生明显相关。ICIS协作组的Rischewski等 正在对
道 ,致死性 出血为 1.5%和 1.2%,而治疗相关性死亡为
有家族病史的儿童 IrI’P病人进行研究。 目前公认 ITP作用
3.0%和0.4%,说明 “等待/观察”并不是消极做法。
机制模式 见图1_l。
刺激 因 如‘感染 标准药物治疗:对于不适合 “等待/观察”的患者,即有严
重出血或血小板数量明显下降,药物提升血小板的治疗应开
炎症 /免疫反应 ●—一 遗传易感性
J/ — \ - 始。标准治疗方案是糖皮质激素和静脉用丙种球蛋 白:血小
基因表达改变调控等丁 炎症因子’抗血小板抗体’其他调节因素 板数量(20~30)×10/L且有明显出血,则需要同时使用糖
、板产生减 消 除增加 皮质激素:泼尼松 2ms/(kg·d)足量2周,减量 1周;丙种球
蛋白400ms/(kg ·d)连用5d。如果仅有血小板数量减低
血小板减少性紫癜
/ \ 而无明显出血可仅用糖皮质激素 。这种治疗方法只是减
自限(健‘康”免疫状态?) 慢性(免疫失调?) 少血小板过度破坏,而在机体免疫恢复正常前避免威胁生命
图1 ITP作用机制模式图 的出血。
三、血小板相关检查评价 2.新的治疗方法
1.血小板抗体 常用检测方法是应用血清特异抗体和 (1)大剂量地塞米松:2003年Cheng等 首次提出使用
免疫荧光法检测,但研究表明这些方法虽有较高的敏感性 大剂量地塞米松的方法:有效率达 85%,长期缓解率40%。
(74%一78%),但缺乏特异性 (19% ~26%) 川 。在对所 虽然是冲击剂量激素,但 由于反应率与传统治疗相似,不 良
有血小板 <100×10儿 的标本检测血小板抗体时发现,无论 反应可接受,避免长期使用糖皮质激素的不 良反应,这种治
是否为 IrI’P.均有近 30%为阳性 ,因此这些方法被认为对 rrP 疗方法已被欧美的权威学者推荐为慢性 ITP的初始一线治
诊断无帮助 ,仅在评价疗效时有一定指导意义。而 “免疫 疗 弛。但儿童不 良反应大 .尚无儿童治疗经验报道。
捕捉法”被认为能区分免疫性和非免疫性血小板减少,有助 (2)抗 CD (美罗华):2006年Bennett等 报道前瞻性
于rrP诊断 .但实验过程复杂。新 的血小板抗体检查方法 儿童/青少年IrIP’应用美罗华 1年的观察报道:共 由来 自美
有Salama的抗体聚集实验、Tomer的流式细胞仪的特异抗体 国10个治疗 中心 36例入组;开始后 9~12周缓解 11例
检测、Panzer的血小板激活指标检测等 。这些方法敏 (31%,但3例复发),12周后 2例缓解,总缓解率 38.9%。
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拍谇客刍第22卷第3,~2007年2月JApplClinPediatr。VoL22No.3,Feb.2007
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另2例部分缓解。其中Evens综合征、女童、黑人效果好;治 英国儿科血液组公布的切脾标准 :血小板持续减低,
疗不良反应轻微 。 距初次诊断后 >6个月,最好 >12个月,除非有严重的出血
(3)刺激血小板生成药物 :过去总认为在 ITP时血小板 可在 <6个月进行 。ASH也提 出相似标准 。 日本儿童
生成素(TPO)已经足量产生,但并非如此,应用 TPO可能刺 ITP工作组在2004年制定的切脾指标 对儿童患者切脾考
激血小板生成。由于应用生物提取 TPO易产生抗体,基因 虑的更多 见表 3。由此可见切脾的理 由应是 :严重影响生
重组的TPO已开发 。 目前有 AMGEN公司的AMG531每 活质量、出血过多或有威胁生命的出血。切脾后应严密注意
周皮下注射剂,Glax—Smithkline公司的Eltrobopa隔 日口服 败血症发生。
剂,方便、有效、耐受性好,但价格昂贵,无儿童应用报道。 表 3 日本儿童 ITP研究工作组脾切除指征
五、脾切除
儿科医师对于脾脏切除越来越持谨慎和否定态度 ,主要
由于存在许多疑问。1.脾切除后ITP患者维持缓解的时间?
2005年Wang等 报道 149例脾脏切除疗效观察。近期有
效率67.1%、部分有效率 15.4%;远期有效率下降;近期有
效/部分有效患者中30.9%出现复发。其中45例随访至60
六、社会心理
个月以上,11例(有效/部分有效患者中的28.9%)复发。有
对 ITP患者的生活质量及社会心理状态的评估越来越
报道切脾后10年仍有复发 ,如此高复发率使人们思考切
引起人们重视 。美 国和加拿大学者应用 HRQL(health—re
脾是否值得。2.脾切 除术并发症发生率及病死率?Kojouri
1atedqualityoflife)来评价治疗效果和出血危险影响及药物
等 回顾相关文献:切脾后相关死亡为腹腔镜手术 0.2%、
不 良反应 ,帮助医师选择治疗药物 。针对儿童 ITP患者生
开腹死亡率 1%,死亡原因主要为术后出血、心血管系统疾
活质量评分表(I,IP’—QoL)也在建立 。
病、感染、血栓、胰腺炎等。而 ITP的相关死亡率很低,Iyori
对 ITP患者,尤其是慢性患者,建议如果血小板 >30x
等 对 ITP患儿进行 16年的随访性问卷调查,结果显示颅
10几 则可以参加正常的非激烈对抗性活动,许多患者避免
内出血发生率仅0.52%,较切脾的死亡率更低。 了由于血小板减少而造成的生活质量的下降””’“。
除上述因素外 ,儿童有 :1.有 自发缓解倾 向。2.切脾除
越来越多的有关儿童 ITP的研究机构和关 tTJL童 ITP
是创伤性的外科手术 ,特别是对年幼儿,摘除了一个重要 的
的社会机构建立 。相关网站 见表4。我国也建立 I,IP’研究
网状内皮系统器官,切脾后发生致死性败血症机会增加 J。
协作组。
3.IVIG和抗 Rh—D的应用可迅速提高血小板数量会帮助患
这里引用Bussel的一段话:“ITP是简单但又复杂的疾
者渡过危险期。4.切脾后的免疫接种、卫生教育、抗生素预
病,ITP看似简单但也难控制”。虽然有许多问题尚未明确,
防以及切脾后免疫功能的评价、病人生活质量如何等都是切
但随着科学的发展,随着血液学家们的共同合作,相信儿童
脾时需要明确的但还没有解决的问题 。
ITP的有关问题会逐步解决 。
表 4 有关儿童 rrP的相关网站
机构 /研究单位 网址
ITPSupportAssociation(ITP资助协会) ’ www.~tpsupport.org.uk
PlateletDisorderSupportAssociation(血小板疾病资助协会) www.itppeoplr.con :www.pdsa.org
UTSouthwestern/Children~MedicalCenterDallas(Dallas儿童医疗 中心) www.childhood.itp.net
ITPFoundation(ITP基金会) www.itpfoundation.org
UniversityofOklahomaHealthSciencesCenter(Oklahoma大学健康科学中心) moon.ouhse.edu/jgeorge
IntercontinentalChildhoodITPStudyCenter(国际儿童 rrP研究中心) pages.unibas.ch/itpbasel
Children~HospitalBoston(Boston儿童 医院) www.itpkits.org