原发性干燥综合征诊疗规范

小谁

中国医师协会干燥综合征协作组联合口腔科和眼科专家,在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，制定了《原发性干燥综合征诊疗规范》，于2020年4月1日发布于中华内科杂志，现将诊疗规范内关于治疗部分分享一下，供各位病友了解。
治疗方案及原则
由于原发性干燥综合征尚无满意的治疗措施，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论证的有效药物，现使用的药物多为经验性治疗，或借鉴类似病变的治疗。
不同的内脏损害又因其部位、病理改变、病变范围及对药物治疗反应的不同而疗效不一，因此，在阶段治疗后应根据ESSPRI和ESSDAI进行评估以利长远治疗。


（一）
局部症状的治疗
目前的治疗干预尚不能达到逆转腺体功能紊乱及治愈疾病，对口眼干的首选治疗是通过局部治疗缓解症状。应教育患者认识疾病，保持健康生活方式及愉悦心情。
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口干燥症
推荐患者定期进行口腔健康检查和护理，预防牙周病。首先依据唾液流率将唾液腺受损程度分为轻、中、重度，然后根据不同损伤程度制定相应的治疗方案，轻度腺体功能受损使用非药物刺激唾液腺分泌，如无糖的酸性糖片、木糖醇，或机械刺激（无糖口香糖）；可外用氟化物预防龋齿。国外推荐中至重度腺体功能受损但具有残余唾液腺功能的患者，在无禁忌证如消化道溃疡、支气管哮喘或闭角型青光眼的情况下，首选口服毒蕈碱激动剂如毛果芸香碱或西维美林（此类药物国内应用不广泛）。毛果芸香碱不良反应包括出汗、尿频、肠激惹。此外，环戊硫酮片、溴己新片和N乙酰半胱氨酸等因可促进分泌也可以考虑使用。重度腺体功能受损无残留唾液腺分泌功能建议使用人工涎液替代治疗。人工涎液有多种制剂，含羧甲基纤维素、黏液素（mucin)、聚丙烯酸（polyaerylie acid)、黄胶原（xanthan）或亚麻仁聚多糖（1inseed polysaechride）等成分。

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眼干燥症
眼干燥的评估通常依赖于三个特征，泪液功能、泪液成分及眼表改变。与口干燥症相同，干眼症的治疗依据眼干的严重程度和对每种治疗的反应不同进行调整[4]。预防性措施包括，避免减少泪液产生的全身性药物，保持良好的睑缘卫生。干眼症状明显时，每天至少使用两次人工泪液。一般建议使用含有透明质酸盐或羧甲基纤维素且不含防腐剂的人工泪液，润滑油膏通常只在睡前给药，以免长期使用损害视力。难治性或严重眼干燥症可局部使用含有免疫抑制剂（如环孢素）的滴眼液及经处理后的小牛血清或血清替代物。糖皮质激素类滴眼液，应由眼科医生指导短期内使用（不超过2~4周）。
（二）
系统症状的治疗
半数以上pSS患者出现疲劳和疼痛症状。疲劳首先推荐锻炼来减轻症状，部分患者可考虑应用羟氯喹。对乙酰氨基酚可作为治疗疼痛的一线药物，神经痛时可应用加巴喷丁、普瑞巴林、杜洛西丁等药物。
存在系统受累，特别是活动性内脏器官受累的患者可使用糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗。糖皮质激素应用的原则是在有效控制病情的前提下，尽可能短疗程、低剂量。免疫抑制剂有助于激素减量并减少激素的不良反应。目前免疫抑制剂治疗pSS的疗效尚缺乏高水平循证医学证据，特别是缺乏不同种类免疫抑制剂间直接对比的有效性和安全性的研究数据，因此，尚不能确定常用的免疫抑制剂何种更优，建议使用时应结合患者的年龄、病情、合并症、耐受情况等而定，具体用法可参照系统性红斑狼疮和其他结缔组织病的指南推荐。常用免疫调节/免疫抑制药物包括羟氯喹、甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、艾拉莫德等。定期行ESSDAI，以调整药物。
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皮肤症状
环状红斑者可短期局部使用糖皮质激素，也可应用羟氯喹。全身使用糖皮质激素主要针对广泛或严重的皮肤病变，如血管炎样皮疹。可联合使用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯或甲氨蝶呤等免疫抑制剂。
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关节痛/关节炎
可用非甾体抗炎药、羟氯喹。出现关节炎者可用甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、艾拉莫德等。少数情况下需要短程使用小剂量糖皮质激素。
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肌肉受累
ESSDAI根据肌无力及血清肌酸激酶水平对pSS合并肌肉受累进行分级，pSS患者低疾病活动度的肌痛，不伴肌无力及肌酸激酶升高时，应用非甾体抗炎药对症治疗。而中、高疾病活动度肌炎患者，糖皮质激素可作为一线药物，病情严重者可联合免疫抑制剂，如甲氨蝶呤（每周7.5 mg~15 mg）等。
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间质性肺炎
pSS合并间质性肺病通常较其他结缔组织病相关肺间质病轻。对胸部高分辨CT确诊的肺病变范围<10%，且无呼吸系统症状、肺一氧化碳弥散量占预计值百分比>65%的患者，建议密切监测，每隔6个月左右评估一次。病情严重和进展较快的患者可使用口服或静脉注射糖皮质激素治疗，免疫抑制剂可选择环磷酰胺、吗替麦考酚酯等。用于治疗特发性肺纤维化的抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布等，对SS合并肺间质纤维化疗效有待进一步证实。另外，局部吸入型糖皮质激素和β2肾上腺素受体激动剂（如沙丁胺醇）可用于支气管病变者，乙酰半胱氨酸可作为辅助治疗药物。
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肾脏受累
肾小管酸中毒时需补钾并长期使用枸橼酸合剂纠正酸中毒，预防可能危及生命的并发症。肾小管间质性肾炎患者如果有条件可进行肾穿刺，根据病变活动程度予以相应治疗。对膜增生性肾小球肾炎，可参考狼疮性肾炎的治疗。
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神经系统受累
中枢神经系统受累时可使用大剂量糖皮质激素（1 mg·kg-1·d-1~2 mg·kg-1·d-1）治疗，严重者激素冲击，同时联合免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤等，提高诱导缓解疗效并减少维持期的复发。亦可采用地塞米松联合甲氨蝶呤鞘内注射。此外，根据疾病严重程度可选择其他治疗方式，包括血浆置换、利妥昔单抗等。利妥昔单抗对视神经脊髓炎谱系疾病疗效较好。周围神经受累可采用激素和免疫抑制剂，同时联合维生素B1、维生素B12、金纳多等对症治疗，但部分患者疗效不佳。
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血液系统受累
血小板严重减低、溶血性贫血时需予糖皮质激素治疗，原则与系统性红斑狼疮合并此情况时类似。可联合免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司等。反复治疗效果不佳可用大剂量免疫球蛋白（IVIG)0.4 g·kg-1·d-1，连用3~5 d。利妥昔单抗可用于难治性血小板减少。
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冷球蛋白血症
冷球蛋白血症的治疗取决于病情的严重程度，可使用糖皮质激素（必要时可使用冲击疗法)、免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯)、血浆置换、利妥昔单抗等。后两者联合应用在冷球蛋白相关的系统性血管炎中可获得良好疗效。
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其他
对合并胆汁性胆管炎患者推荐使用熊去氧胆酸治疗。
常规治疗效果不佳者，如有严重关节炎、严重血细胞减少、周围神经病变等，可考虑使用B细胞靶向的生物制剂，如利妥昔单抗和贝利木单抗改善病情。
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植物药
白芍总苷和雷公藤等中药制剂在我国也常用于SS的治疗，或作为其他治疗方案的组合。白芍总苷多用于轻症患者，对改善干燥症状、减轻关节炎等疗效有待观察。雷公藤可用于关节炎或其他临床并发症，主要的副作用为性腺抑制等。
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引用文章: 张文, 厉小梅, 徐东, 等.  
原发性干燥综合征诊疗规范 [J] .
中华内科杂志,2020,59 (04): 269-276. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20200113-00021