再谈特发性血小板减少性紫癜的规范化诊治

周泽平

再谈特发性血小板减少性紫癜的规范化诊治
栏目名称：专家论坛
作者：周泽平，杨仁池
国际输血及血液学杂志   2010 年33卷02期  100-102页

虽然笔者几年前曾撰文探讨关于特发性血小板减少性紫癜(ITP)的诊治，但随着ITP临床和基础研究的进展，目前对ITP的发病机制有了更为深入的认识，由此也出现了一些新的治疗干预措施。以欧美专家为主的ITP国际工作组在对ITP的诊断和治疗方面近期的研究进展进行分析的基础上达成了一些共识。本文将结合这些共识以及我们对于ITP的研究和认识，与国内同道探讨如何进行ITP的规范化诊治。

1 ITP的诊断
虽然迄今为止ITP的诊断仍然是一种除外性的，但国内外学者都在试图寻找有关ITP诊断的特异性指标。血小板相关免疫球蛋白(PAIg)检测因特异性差，目前国际上已不推荐使用。改良直接单克隆抗体俘获血小板抗原技术(MAIPA)目前在国内部分单位开始临床应用，具有较高的特异性，但是偏低的敏感性仍是亟待解决的问题[5]。目前我们正在通过多中心的合作研究，进一步评价ITP患者各项临床检测指标的诊断效能。
关于ITP的分期，新的分类方法将ITP患者分为新诊断的ITP(病程3个月以内)；持续性ITP(病程3～12个月)和慢性ITP(病程≥12个月)。根据病程的进一步细分有助于更早地确认出免疫功能相对正常的所谓“急性”ITP患者，避免过度治疗。同时，将慢性ITP的病程由过去的6个月延长至12个月，可以使部分患者避免脾切除。
虽然最新的共识提倡在ITP患者中进行幽门螺杆菌的筛查，但需要注意免疫球蛋白治疗后可能出现假阳性结果。一般推荐用于有相应症状或者幽门螺杆菌高发区域的患者。与欧美学者报道的结果不同，日本学者报道的结果显示幽门螺杆菌感染患者行幽门螺杆菌根除治疗后患者可能获得血小板的治疗反应。对于同样幽门螺杆菌感染高发的中国，其临床意义仍有待于进一步明确。另外，还应该常规筛查HIV和肝炎病毒，因为对于HIV或肝炎病毒相关的血小板减少症患者，控制相关病毒感染有可能使患者获得完全反应。我们的初步研究显示对于肝炎病毒相关性血小板减少症患者而言，在全面评估病情及风险的情况下应用干扰素治疗是一个较好的选择。

2 ITP的治疗
在以往的研究中，血小板计数是ITP疗效判断的唯一指标，但是近年的研究显示患者血小板减少的程度和出血风险并非绝对一致。部分患者虽然血小板计数极低，但是没有严重的出血。我们对成人ITP患者进行的生活质量调查显示ITP患者存在生活质量的下降，因此，应该将患者的生活质量纳入到患者病情及疗效的综合评价之中。在决定合适的治疗时机和治疗方案时应该考虑到患者的年龄、生活方式、治疗意愿及合并症等因素。
尽管目前有一些随机对照临床试验的结果证实了一些新的治疗药物和方案的疗效，但是总的来说ITP的治疗应该个体化，根据不同的情况进行调整。虽然出血是ITP患者面临的主要风险，但是根据目前的报道显示出血和治疗后感染的致死率相等。患者血小板计数大于30×109／L。且没有由于血小板功能异常及其他出凝血异常及需要接受手术的ITP患者一般不需要接受治疗。我们近期通过调查问卷的方式对国内医生的ITP诊治策略进行了调查，发现部分医生对于ITP的治疗指征选择过于宽泛，造成ITP的过度治疗。

2．1一线治疗(新诊断的ITP患者初始治疗)
糖皮质激素治疗仍然是ITP患者初始治疗的首选药物，但随着治疗时间的延长，其治疗相关的副反应也会增加。因此在取得疗效后应该尽快将激素减量直至停用，特别在应用4周后没有治疗反应的患者。目前我国ITP患者接受糖皮质激素治疗的时间普遍偏长，这可能明显增加患者激素治疗相关的副反应。应该引起重视。泼尼松(每日1～2 mg／kg)一直是ITP患者的首选药物，最近的研究表明将地塞米松40 mg／d(共4 d)作为新诊断ITP患者的一线治疗，持续反应率达50％。但是还需要更多的随机对照研究证实是否地塞米松与泼尼松相比具有更好的反应率，更长的反应持续时间以及更小的毒性。此外，必须注意地塞米松不能长期服用。任何一种糖皮质激素的维持剂量和时间都不宜过长，最好在3个月之内停药。

2．2 ITP患者的紧急治疗
糖皮质激素联合静脉免疫球蛋白(IVIg)是出血无法控制时的首选紧急治疗方法，同时也可以输注血小板。此时还要注意停用所有可能影响血小板功能的药物，控制血压，减少月经量以及防止外伤等，此外还可联用抗纤溶药物。

2．3二线治疗
当一线治疗效果不理想时医生需要根据患者的不同情况进行个体化的治疗选择。主要的治疗目标是使患者血小板计数增加到能够维持正常止血的水平，而不必强调将血小板升至正常。目前常用的药物有长春生物碱、达那唑等，近几年开发的新药包括利妥昔单抗和TP0受体激动剂的有效性和安全性都较理想。

2．3．1 利妥昔单抗
标准剂量利妥昔单抗(375mg／kg，每周1次，连用4周)治疗约60％的有效率，完全反应率约40％。起效时间从1～2周到6～8周不等Da]。我们近期的小剂量利妥昔单抗(100 mg／周，连用4周)治疗慢性ITP的研究结果显示了相似的疗效，不良反应轻微。这一方案的疗效如能在更大样本研究中得到证实，其良好的疗效，更好的费用疗效比，轻微的不良反应发生率将更适用于我国患者。此外研究表明联合应用大剂量地塞米松作为初始治疗显示了较高的疗效。活动性肝炎(如乙肝及丙肝核心抗体阳性)是利妥昔单抗治疗的反指征。副反应常常为轻中度，感染发生率低，但长期治疗的安全性还有待评估。中重度不良反应常出现于重度免疫抑制及联合治疗的患者。

2．3．2 TPO受体激动剂
新近的研究表明，ITP的发病机制中除了免疫紊乱所致的血小板破坏增多，血小板的生成也减少。基于这些研究结果，刺激血小板生成成为ITP治疗的一种新的策略。目前FDA已经批准2种药物Romiplostim和Eltrombopag应用于ITP的治疗。临床试验结果显示这二种药物疗效较好。在二个平行、安慰剂对照的随机双盲III期临床试验中，包括了63例脾切除后的及62例未接受脾切除的患者。Romiplostim治疗组总的血小板反应率分别是79％和88％，而对照组的疗效为0到14％。相似的结果也见于Eltrombopag治疗慢性复发或者难治性的ITP患者。Eltrombopag治疗组反应率59％，安慰剂对照组为16％。在二组Romiplostim的研究中，87％的接受Romiplostim治疗的ITP患者停止或减少了原有治疗干预措施。在持续给药的情况下，疗效可持续至4年，同时可减少或停用糖皮质激素的治疗。这个重要发现，有助于那些接受长期免疫抑制治疗的患者。TPO受体激动剂治疗不良反应大多数为轻度。Romiplostim治疗组中271例患者中10例出现网硬蛋白增加。长期影响有待于进一步证实。Eltrombopag治疗组13％出现肝功能异常。由于本类药物作用机制特点，TPO受体激动剂需要给予长期维持治疗，停药后大多数患者将回到低血小板计数水平。目前国内尚没有这二种药物上市。但国产基因重组TPO的Ⅲ期临床试验结果表明其疗效与上述二种药物类似。

2．3．3脾切除术  
因为部分ITP患者可能在6～12个月期间甚至数年后自发缓解，脾切除应该至少延迟到病程6个月以后，而且需要结合患者的意愿及合并症的考虑。我们的回顾性分析结果表明，无论是成人抑或儿童ITP患者，脾切除术的有效率都在60％～80％。脾切除的并发症包括出血、感染、栓塞、住院时间延长或者需要其他的干预措施。最近的系统综述中，开放式手术的并发症发生率为12．9％(死亡率1．0％)，而腹腔镜脾切除发生率为9．6％(死亡率0．2％)。我们及其他研究的结果显示目前尚没有广泛接受的预测脾切除疗效的指标。放射性标记自体血小板可能是最有效的预测指标，但是目前还不能在临床上广泛应用。此外脾切除后感染的预防也值得关注。

2．4对一线及二线治疗无效患者的治疗
约有20％的患者行脾切除后或一、二线药物治疗后无效。另有约10％～20％的脾切除有效者最终复发。这些患者中也许部分能够耐受严重的血小板减少而保持相对正常的生活质量，但是部分患者可能出现严重或致死性出血。对这部分患者的治疗选择有限，也是目前ITP临床和基础研究的重点。需要仔细地权衡治疗的益处和治疗相关的风险，重新全面评估患者血小板减少的病因。
可供选择的治疗方法包括联合化疗、Campath-1H、造血干细胞移植及新近出现的TPo受体激动剂等[1引。联合化疗包括联合环磷酰胺、泼尼松、长春新碱、硫唑嘌呤(或依托泊甙)等。总的耐受性较好，有效率68％，完全反应42％。我们中心的回顾性结果显示约有67．9％的难治性ITP患者应用低剂量联合化疗最终达到完全反应或部分反应,Campath一1 H是难治性ITP患者的治疗选择之一，但是该药可能造成危及生命的免疫抑制，通常需要给予长时间的抗真菌，抗细菌及抗病毒Ⅲ]。TPO受体激动剂Romiplostim和Ehrombopag的总有效率约79％。其他未经证实疗效的方法包括：秋水仙碱、干扰素、蛋白A吸附柱、血浆置换、维生素C、重组凝血因子Ⅶa等。

3 总结
ITP的临床表现呈高度异质性，其发病机制涉及到多因素和多步骤，目前还不可能提出一种普适性的治疗方案。我们应该仔细权衡利弊，既不要因为过于谨慎而对患者进行过度治疗，也不能因为我们的疏忽危及患者的生命。我们在临床实践中应该遵循如下原则：①治疗方案个体化；②从严掌握治疗指征；③以止血为主要目的。笔者认为加强临床协作，前瞻性多中心随机临床试验将有助于进一步提高我国ITP临床研究的水平，改善ITP患者的治疗及预后。

4参考文献：略

周泽平

呵呵，关于丙球的治疗作用机理，有很多文章发表过研究结果，抗体封闭及免疫调节是其主要的作用机制，至于丙球的疗效在ITP中大约90%，也就是说很少有患者无效，但是一般都是短期疗效。至于您说的疗效好的患者巨核细胞产板的接近正常，这个是不可能通过正常的研究得出结论的。因为ITP患者一般骨穿明确诊断以后（甚至很多情况可以不需要骨穿就可以诊断），就不需要再做骨穿了，如果仅仅为了你研究的需要而给患者做骨穿的话是违反医学伦理，不道德的。虽然如此，可以通过间接比较得出结论。我们在几年前曾经比较过丙球疗效好或者不好的患者的巨核细胞数量和成熟情况，发现是没有区别的。

周泽平

两者都是中效制剂，差别在于强的松需要在肝脏进行转换，而甲强龙不需要。两者之间没有什么机理上的区别。丙球在ITP中的作用就是救急，不是常规治疗手段。

周泽平

这种方法主要是针对儿童ITP，因为激素的长期应用会影响到儿童的生长发育，而且儿童ITP大多和感染有关，用激素可能会加重感染，而丙球有协助抗感染的作用。而且儿童按照体重计算的丙球用量也不大，只用一天，经济上负担也不重，主要是副作用小，起效快。而且儿童ITP大多可以自愈，所以治疗的目的就是减少血小板非常低的时候出现严重出血的风险。因此......

周泽平

一般地米仅用于短疗程大剂量的冲击治疗，成人40mg/天*4天，后直接停用，不再维持。如果是常规剂量，不建议用地米，可以考虑用泼尼松、甲强龙、曲安西龙等，副作用相对小，激素应用一般14-28天无效就要停用，如果有效，也要在3个月左右减停。不能长期大量用。弊大于利。

周泽平

125 发表于 2013-11-23 21:04

                               
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周老师我用地赛米松15克14天血小板20左右，巨核190个不产板，现在口服11片强地松，该怎么办啊？

详细诊疗经过？

周泽平

牛牛妈 发表于 2014-3-11 22:13
周医生你好，我孩子现患itp已经3年多了，激素用了半年左右无效果就停用了，一直丙球维持，丙球效果越来越差 ...

孩子几岁了？10岁以上可以考虑切脾。TPO也只有暂时疗效。

周泽平

牛牛妈 发表于 2014-3-18 21:42
谢谢您的回复，我儿子今年才4周半，现在家人谈及切脾很害怕，切脾也是没有百分百的把握血小板会升上去， ...

目前没有必要考虑切脾，自愈可能性很大。

周泽平

Nancy深圳 发表于 2014-9-1 16:59
周医生，您好！您说任何一种糖皮质激素的维持剂量和时间都不宜过长，最好在3个月之内停药。我是6月30日得了 ...

建议从目前开始，每周减一片，直至减完。不可以从3片直接停。

周泽平

成益爸-陕西 发表于 2014-12-14 18:15
周医生，您好！看到帖子受益匪浅。我儿子现在2岁，确诊ITP三个月，当时血小板19，在西安西京医院治疗，大夫 ...

对，可以10天左右减为每天半片，如果血小板稳定大于30，可以口服10天左右停掉激素。

周泽平

不严重，自愈的可能性大。你孩子的情况符合ITP。血小板42没有出血是不用加药的，也不需要任何治疗，之前血小板85的时候也不需要用激素。观察即可。

周泽平

闷闷健康平安 发表于 2015-4-1 16:01
我家宝宝18个月，22斤重。3月16日早上发烧，到重庆儿童医院查血常规板值为12，马上住院（当时宝宝身上有少 ...

应该减量，你说的这些很多都是激素的副作用。

周泽平

zgl 发表于 2016-1-15 19:27
免疫性血小板减少。产板巨核少见。怎样治疗，能用促血小板生成素吗？多少是一个疗程。能维持多久。用这个药 ...

可以用促血小板生成素治疗，一般14天一个疗程，停药后一般半个月左右恢复到用药前的水平。

周泽平

twhkaka 发表于 2017-2-10 13:48
周医生你好！我24岁，今年2月2日确诊为ITP，住院时血小板只有8，骨髓穿刺结果显示巨核细胞增多，产板核减少 ...

激素应该在2-3个月之内减停

周泽平

张泮新 发表于 2017-2-17 22:12
我女儿今年5岁了，15年时一直叫你身上痒，没太在意，可是后来到身上出现红点，到医院检查，在2015年7月份检 ...

皮肤瘙痒和ITP没有关系，先去皮肤科看一下，儿童ITP激素治疗的疗程最好限定在半个月之内减停。

周泽平

如果每天1-2粒的泼尼松吃或者不吃，血小板的差异非常大，可以将口服时间持续的长一点，除此以外，都不应该激素长期维持。

周泽平

血小板数量正常，如果妇科检查确实没有问题，就要查血小板功能和凝血功能。但是首先还是建议你确定妇科检查没有问题。

周泽平

潘先生 发表于 2017-12-19 16:24
周医生，您好！
我家孩子11个月时身上出现淤青，13个月时出现小红点（社区医生判断是湿疹，未治疗），14个 ...

激素有效但是依赖。1岁多的孩子长期用激素副作用还是太大。建议继续减量。如果出血明显，可以临时将激素的用量加至1mg/kg体重用一周后直接停用。如果还是不行，就改用TPO或者艾曲波帕，罗米司汀等，或者丙球0.4g/kg用1-2天。

另外如果继续有咨询，建议重新开一个帖子，这个帖子太长，看着特费劲。