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JAK 激酶抑制剂——红斑狼疮治疗的新希望

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  • TA的每日心情
    开心
    2016-11-8 17:21
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    [LV.1]初来乍到

    发表于 2018-2-24 13:52:54 | 显示全部楼层 |阅读模式

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    JAK 激酶抑制剂——红斑狼疮治疗的新希望


    最早的抗炎药物阿司匹林诞生于 1897 年。当年德国化学家 Felix Hoffman 通过修饰水杨酸合成了高纯度的乙酰水杨酸, 乙酰水杨酸很快通过了对疼痛、炎症及发热的临床疗效测试。

    1899 年 Felix Hoffman 合成的乙酰水杨酸化合物被注册为 「阿司匹林」(aspirin)。 至此, 阿司匹林作为非处方止痛药问世。但阿司匹林对严重的炎症性疾病疗效不理想,大剂量服用还带来胃肠道出血等副反应。


    图 1 :从柳树皮里发现水杨酸,从而合成了阿司匹林
    1927 年 Rogoff 和 stewart 用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射使之存活,证明了肾上腺皮质激素的存在。1935 年,科学家取得了小牛的糖皮质激素结晶。

    1944 年美国内科医生 Philip S.Hench 第一次用激素治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)。糖皮质激素的疗效是如此的神奇,当时立即被医学界广泛传颂,并因此于 1950 年获得诺贝尔医学奖,但很快医学界发现了糖皮质激素的副反应:血压增高、高血糖、库欣综合征等等。

    而且,激素治疗系统性红斑狼疮的疗效也不尽如人意。美国 NIH 在 1969 年开展了一个针对狼疮肾炎且「尿蛋白定量 ≥ 1 g/天」的「跨度超 17 年研究」证实:单独用激素的病人在 10 年后超 50% 有尿毒症,而 15 年后 80% 是尿毒症。

    在糖皮质激素后,甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯是作为抗代谢的免疫抑制剂进入治疗炎症性疾病领域。它们通过限制炎症活动细胞的高代谢而治疗疾病。

    而环孢素、他克莫司则被发现限制 T 细胞相关的炎症介质来治疗炎性疾病。它们跟激素一起在器官移植、自身免疫性炎症疾病、炎症性皮肤病等领域起了划时代作用,挽救了无数人。然而,还是不少较为顽固、难治的炎症性疾病患者。

    实际上在此阶段,治疗炎症疾病仍是先发明药物、肯定药物疗效,然后再研究阐明了药物的作用机制。真正是基于炎症作用机制,然后针对性研发出新药物却在此之后。

    通过研究,我们知道肿瘤坏死因子、白介素 6、白介素 1 等在炎症活动的重要作用。然后针对性研发了拮抗药物。其中抗肿瘤坏死因子、抗白介素 6 的药物在类风湿关节炎、强直性脊柱炎治疗时发挥了重要作用。它们的诞生一改类风湿关节炎、强直性脊柱炎治疗困境,让临床疗效有了革命性突破性提高。

    图 2 :类风湿关节炎示意图
    JAK 激酶抑制剂(Janus kinase inhibitors)则是现代免疫炎症研究的最新结晶。

    JAK-STAT 细胞信号通路对细胞信号转导有着重要作用。比如它在炎症、癌症的发生等方面有着重要作用。1993 年,美国著名学术期刊《科学》杂志将 JAK-STAT 细胞信号通路的发现,评为「年度⼗⼤科学突破」之⼀。针对该通路研究而诞生了针对性的「JAK 激酶抑制剂类」药物。这是基础研究推动应用研究的典范之作!

    图 3: JAK 信号通路




    美国皮肤病学杂志最新的相关研究综述显示,JAK 激酶抑制剂在银屑病、斑秃、甚至特应性皮炎方面都存在潜在的巨大治疗价值,尽管其副反应和最优剂量还需探索。在炎症性肠病方面,JAK 激酶抑制剂也展现了良好运用前景。一些难治性的炎性肠病患者对目前常规药物治疗反应欠佳。

    但新近随机双盲对照试验证实,针对这类病患,如联合 JAK 激酶抑制剂可以看到疗效明显改善。在初始治疗显效的患者群里,采用 JAK 激酶抑制剂治疗也有更好疗效。当然,也有更高的感染风险,尤其是更多带状疱疹率——尽管绝对风险增高不多。

    作为风湿科医生,笔者更关注风湿性疾病。JAK 激酶抑制剂在类风湿关节炎治疗的优异表现让我对它产生了浓厚兴趣。除类风湿关节炎外,像系统性红斑狼疮、狼疮肾炎等疾病,JAK 激酶抑制剂是否能大显身手呢?

    图 4 :系统性红斑狼疮、狼疮肾炎的疗效仍需要进一步改善
    在今天,系统性红斑狼疮、狼疮肾炎的治疗已经较既往有了极大改善。但仍存在一些较为重症、顽固的狼疮肾炎的疗效不尽如人意。「JAK 激酶抑制剂类」药物能否在这方面给我们带来新惊喜呢?

    狼疮肾炎的鼠模型研究里,已经发现 JAK3-STAT 通路抑制剂有良好的疗效。众所周知,钙调磷酸酶抑制剂(例如环孢素、他克莫司)对狼疮肾炎有一定疗效。

    但它们都存在损伤血管内皮的风险,从而带来慢性肾毒性、及心脑血管疾病高发风险。基于这些原因笔者一直强调环孢素、他克莫司应是狼疮肾炎的二线方案。而一线方案仍应是主流的环磷酰胺、吗替麦考酚酯等。

    担心钙调磷酸酶抑制剂的血管副反应是应当的。最先积极使用环孢素、他克莫司的即器官移植界。然而,也是器官移植医学注意到它们的血管副反应。如 JAK 激酶抑制剂既然控制免疫排斥,且没有明显的血管副反应,甚至血管损伤有良好保护效果,那将有望替代诟病已久的钙调磷酸酶抑制剂。这方面器官移植医学界已经开始临床试验。

    目前尚未有 JAK 直接治疗系统性红斑狼疮、狼疮肾炎的临床对照试验发表。不过,托法替尼在治疗「系统性红斑狼疮合并有类风湿关节炎」时观察到 DNA 抗体滴度下降。而且治疗后患者无论关节病变还是狼疮活动都得到一定改善控制。

    总的来说,JAK 激酶抑制剂展现了对各种风湿炎症疾病的良好治疗前景。但仍需足够可靠的临床随机双盲对照试验来确定它的价值。期待新的药物能给那些目前难治的风湿疾病打开新篇章。





    参考资料:

    1. 叶水送,《华人学者认为与导师合作有望问鼎诺奖,背后的争论何在?》,https://zhuanlan.zhihu.com/p/29973250

    2. R Shreberk-Hassidim , Y Ramot , A Zlotogorski,《Janus kinase inhibitors in dermatology: A systematic review》,Journal of the American Academy of Dermatology , 2017 , 76(4) :745-753

    3. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, D'Haens GR,《Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis》,N Engl J Med. 2017;376(18):1723.

    4. Èlia Ripoll , LD Ramon , JD Bordignon ,《JAK3-STAT pathway blocking benefits in experimental lupus nephritis》,Arthritis Research & Therapy , 2016 , 18(1) :1-12

    5. Y Furumoto , CK Smith , L Blanco ,《Tofacitinib ameliorates murine lupus and its associated vascular dysfunction》,Arthritis & Rheumatology , 2017 , 69(1) :148

    6. D Wojciechowski , F Vincenti,《Tofacitinib in kidney transplantation》,Expert Opinion on Investigational Drugs , 2013 , 22(9) :1193-1199

    7. M Yamamoto , Y Yokoyama , Y Shimizu ,《Tofacitinib can decrease anti-DNA antibody titers in inactive systemic lupus erythematosus complicated by rheumatoid arthritis》,Modern Rheumatology , 2016 :633-634

    作者简介
    聂顺利,现任职丁香诊所主治医师。
    中南大学湘雅医学院硕士,风湿免疫方向,擅长痛风,类风湿关节炎,红斑狼疮,脊柱关节炎等,南华大学附属第二医院工作5年。
    聂医生专攻风湿免疫类疾病,对由于SLE等风湿免疫疾病引起的血小板减少有非常专业而独到的见解。
    Itp家园微信公众号经授权后转载聂医生关于血小板减少的文章供广大病友及家属学习。
    未经原作者授权,禁止再次转载。

                                   
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