[专家共识/指南] 系统性红斑狼疮患者的血小板减少症

Omer Nuri Pamuk

Eur J Rheumatol.  2023 Oct; 10(4): 159–162.

Published online 2023 Oct 1. doi: 10.5152/eurjrheum.2023.23069

血小板减少症是系统性红斑狼疮的首发症状之一，多达 40% 的患者会出现这种症状。此外，约有 2% 的原发性免疫性血小板减少症患者会发展成系统性红斑狼疮。系统性红斑狼疮是一种高度异质性疾病，有些患者可能主要表现为血液学症状。与系统性红斑狼疮相关的血小板减少症也多种多样，从无症状到严重、急性或慢性病例都有。一些研究表明，免疫性血小板减少症与系统性红斑狼疮并存可能与各种自身免疫性疾病的共同遗传背景有关。有研究报告称，系统性红斑狼疮的血小板减少与疾病活动度增加以及肾脏和中枢神经系统受累之间存在相关性。严重的血小板减少被认为是系统性红斑狼疮预后不良的因素。尽管如此，系统性红斑狼疮患者血小板数量减少的确切原因仍然相对不明。主流观点认为，血小板破坏过多和/或巨核细胞生成减少是导致系统性红斑狼疮相关血小板减少症的主要因素。鉴于血小板减少对预后的重要意义，血小板减少和血小板在系统性红斑狼疮中可能起着致病机制的作用。在系统性红斑狼疮中，血小板被激活，并通过与先天性免疫和适应性免疫相互作用，在促进自身免疫和炎症反应中发挥作用。目前还没有治疗系统性红斑狼疮相关血小板减少症的随机临床试验。狼疮血小板减少症的治疗方法与免疫性血小板减少症的治疗方法几乎相似。考虑到血小板在炎症和组织损伤中的作用，血小板活化和血小板-免疫细胞相互作用可能是治疗系统性红斑狼疮的重要治疗策略。

关键词：系统性红斑狼疮、血小板减少、血小板

系统性红斑狼疮（SLE）是一种影响人体多个系统的慢性自身免疫性疾病，主要影响育龄妇女[1]。由于认识的提高和存活率的提高，系统性红斑狼疮的发病率正在上升[2]。值得注意的是，系统性红斑狼疮在美国的少数民族人群中更为常见，而且这些人的病程往往更为严重[3]。据美国疾病控制与预防中心（CDC）报告，尽管系统性红斑狼疮的存活率有了明显提高，但它仍然是导致年轻女性死亡的主要原因之一[4]。

系统性红斑狼疮是一种异质性很强的疾病，有些患者仅有轻微症状，而有些患者则表现为严重的器官受累[5]。威胁生命的系统性红斑狼疮表现通常包括狼疮性肾炎、中枢神经系统（CNS）受累以及血液病，如严重的血小板减少症和溶血性贫血[4]。与系统性红斑狼疮相关的血小板减少症也有多种表现，包括急性、严重、慢性甚至无症状病例[1]。免疫性血小板减少症是狼疮的一种独特的血液学表现，已被纳入血液学分类标准[6]。在这篇综述文章中，我们旨在评估系统性红斑狼疮的血小板减少症及相关因素。

血小板减少症的特征是血小板计数低于 100 × 109/L，10%-40% 的系统性红斑狼疮患者会出现这种情况[7,8]。约有 3%-20% 的系统性红斑狼疮患者会出现严重的血小板减少症，而且通常与慢性病程有关[9]。约有 5%-16%的系统性红斑狼疮患者最初为临床发现血小板减少[10]。根据最近的一项荟萃分析，近 2% 的原发性免疫性血小板减少症（ITP）患者会发展为系统性红斑狼疮[11]。在原发性 ITP 患者中，女性和抗核抗体（ANA）阳性被认为是未来发展为狼疮的危险因素[11]。

有人认为，ANA 阳性的原发性 ITP 患者应被视为一个独特的临床实体[12]。免疫性血小板减少症是一种典型的器官特异性自身免疫性疾病，其致病机制与系统性红斑狼疮等系统性自身免疫性疾病相似[6]。一些研究提出，ITP 与系统性红斑狼疮并存可能是由于各种自身免疫性疾病具有共同的遗传背景[13]。此外，一些研究表明，某些系统性红斑狼疮患者可能是该病的不完全型，而 ITP 是系统性红斑狼疮的 "血液主导型"[14]。非风湿免疫科的医生可能会忽略那些没有与血小板减少同时出现的狼疮相关症状。因此，狼疮专家建议对所有原发性 ITP 患者进行系统性红斑狼疮血清学和抗磷脂（APS）抗体评估，如果出现 ANA 阳性或其他提示系统性红斑狼疮的特征，但不符合完整的分类标准，则考虑使用羟氯喹治疗[6]。尽管系统性红斑狼疮和 ITP 有一些共同的遗传背景，但它们的分子特征是相似还是不同仍不清楚。

多项研究报道，在系统性红斑狼疮中，血小板减少与疾病活动性增加、疾病严重程度以及肾脏和中枢神经系统受累之间存在相关性[15]。此外，严重的血小板减少被认为是系统性红斑狼疮预后不良的因素，与较高的死亡率有关[10]。一项专门针对狼疮血小板减少症的研究发现，血小板减少症与内脏损害和死亡率没有直接联系。然而，该研究发现了一个合并症较高的患者亚群，这表明血小板减少症应被视为一个可靠的预后标志，表明有一部分患者的病程可能会因内脏损害而恶化[16]。

虽然血小板减少症的预后价值及其与系统性红斑狼疮疾病活动的相关性已得到公认，但系统性红斑狼疮患者血小板计数减少的确切原因在很大程度上仍不清楚[10]。血小板过度破坏和/或巨核细胞生成减少被认为是导致系统性红斑狼疮相关性血小板减少的主要因素[17]。在血小板减少的系统性红斑狼疮患者中，常可检测到抗血小板抗体和/或 APS 抗体水平升高[15,17]。然而，值得注意的是，许多没有血小板减少的系统性红斑狼疮患者也可能存在这些自身抗体[10,15]。在没有血小板减少症的系统性红斑狼疮患者中，也观察到抗血小板抗体与系统性红斑狼疮疾病活动性之间存在关联[18]。血小板糖蛋白是抗血小板抗体的特异性抗原靶点，与此不同的是，参与系统性红斑狼疮相关性血小板减少症的确切抗原尚不十分明确[15]。迄今为止，还没有研究调查过系统性红斑狼疮患者体内抗血小板抗体的特异性抗原靶点。最近一项在狼疮小鼠模型中进行的研究表明，免疫复合物（ICs）和血小板被螯合在某些血管床，尤其是肺部和脑部微血管中，这表明血小板螯合可能是导致系统性红斑狼疮血小板减少的原因之一[19]。CD8+ T 细胞也参与血小板破坏，并可抑制血小板生成[17]。导致系统性红斑狼疮血小板减少的其他潜在原因包括 APS 抗体和某些药物[16]。

考虑到血小板减少症的预后作用及其与疾病严重程度的关系，血小板减少症和血小板在系统性红斑狼疮的发病机制中可能起着机制性作用[17]。系统性红斑狼疮的血小板减少被认为涉及多种重叠的致病机制。在研究系统性红斑狼疮的发病机制时，免疫耐受的丧失和致病性自身抗体的产生是关键事件[1,2]。系统性红斑狼疮的发病涉及基因、环境因素和女性激素与先天性和适应性免疫系统之间的相互作用。紫外线、感染和化学物质等环境暴露会增加细胞凋亡的速度[1,16]。正常情况下，由于有效而快速的清除机制，免疫系统无法获得核抗原。然而，细胞凋亡率的增加和清除机制的缺陷会导致含有大量核酸的自身抗原的存在。中性粒细胞凋亡，尤其是中性粒细胞胞外捕获器（NET）的形成，导致了凋亡细胞负荷的增加。这些自身抗原的持续存在可激活核酸识别受体，如 Toll 样受体（TLRs），诱发炎症反应[5]。先天性免疫反应，尤其是 I 型干扰素（IFN）的产生，与核酸识别受体的激活密切相关[1,5]。I 型 IFN 反应和其他炎性细胞因子与适应性免疫反应相互作用，导致免疫耐受的丧失[2]。

考虑到血小板减少症的预后作用及其与疾病严重程度的关系，血小板减少症和血小板在系统性红斑狼疮的发病机制中可能起着机制性作用[17]。系统性红斑狼疮的血小板减少被认为涉及多种重叠的致病机制。在研究系统性红斑狼疮的发病机制时，免疫耐受的丧失和致病性自身抗体的产生是关键事件[1,2]。系统性红斑狼疮的发病涉及基因、环境因素和女性激素与先天性和适应性免疫系统之间的相互作用。紫外线、感染和化学物质等环境暴露会增加细胞凋亡的速度[1,16]。正常情况下，由于有效而快速的清除机制，免疫系统无法获得核抗原。然而，细胞凋亡率的增加和清除机制的缺陷会导致含有大量核酸的自身抗原的存在。中性粒细胞凋亡，尤其是中性粒细胞胞外捕获器（NET）的形成，导致了凋亡细胞负荷的增加。这些自身抗原的持续存在可激活核酸识别受体，如 Toll 样受体（TLRs），诱发炎症反应[5]。先天性免疫反应，尤其是 I 型干扰素（IFN）的产生，与核酸识别受体的激活密切相关[1,5]。I 型 IFN 反应和其他炎性细胞因子与适应性免疫反应相互作用，导致免疫耐受的丧失[2]。

适应性免疫系统的异常在狼疮中早已得到确认。T 细胞在帮助自体反应性 B 细胞分化和产生自身抗体方面发挥作用[1,5]。自反应性 B 细胞可对核酸做出应答，从而产生高亲和力、体细胞变异的致病性自身抗体。这些自身抗体可与 IC 一起进入组织，导致 IC 沉积和组织损伤。这些事件可能会导致慢性炎症和不可逆的终末器官损伤。

血小板是在血液中循环的亚细胞小碎片[17]。血小板在血液中含量很高，是仅次于红细胞的第二大细胞成分[20]。尽管血小板数量众多，但其寿命相对较短，约为 8-10 天，我们的身体每天产生近 1 000 亿个血小板[21]。然而，大多数血小板并不参与止血过程，而是被网状内皮系统排出体外[22]。虽然血小板的主要功能是防止出血，但最近的研究支持血小板在调节免疫反应和炎症方面发挥作用[17]。血小板有能力合成各种分子，这些分子可影响适应性免疫反应和先天性免疫反应。此外，血小板在激活时会释放其内容物，并与其他免疫细胞相互作用。血小板释放的分子，如CD40配体、白细胞介素-1（IL-1）、5-羟色胺和危险相关分子模式，对系统性红斑狼疮的发病机制起着积极作用[15]。

在系统性红斑狼疮中，血小板通过 Fc 受体 FcRIIA 被 ICs 激活[15,17]。此外，C1q 可加强ICs对血小板的激活作用。补体系统也在 IC 清除中发挥作用，补体介导的 IC 清除和血小板活化之间存在平衡。抗磷脂抗体可促进血小板上的 C4d 沉积和补体活化，从而促进系统性红斑狼疮患者的血小板活化。各种 TLR 也可激活系统性红斑狼疮患者的血小板。这些活化的血小板积极参与系统性红斑狼疮的发病机制[17,18]。活化的系统性红斑狼疮血小板通过产生 IL-1B 促进内皮 ICAM1 和趋化因子的上调。这导致内皮细胞（ECs）被激活，ECs 表达 E-选择素、VCAM1 和 ICAM1，从而促进血小板粘附。活化的血小板还会与白细胞相互作用，在系统性红斑狼疮患者体内可检测到循环中血小板-白细胞聚集水平升高[15]。此外，血小板 CD40L 还能激活 EC，并通过支持 T 细胞介导的 B 细胞反应（包括抗体的产生）来刺激适应性免疫系统[18]。血小板衍生的微颗粒含有细胞因子、微核糖核酸和 mRNA，可增加循环中的自身抗原负荷，并与狼疮活动有关[15]。血小板释放线粒体和线粒体 DNA，可诱导中性粒细胞活化、NETs 的产生和自身抗原的释放[17,18]。CD40L 和可溶性 CD40L 在活化的血小板上表达，可刺激 B 细胞反应和自身抗体的产生。血小板还可脱落被称为微颗粒的膜囊泡，这些囊泡携带炎症介质并传播线粒体抗原，从而形成 ICs。此外，一些血小板产生的介质，如 S100A8/A9 蛋白、5-羟色胺、可溶性 CD40L 和 HMGB1，也与系统性红斑狼疮的发病机制有关[15,17]。除 APS 抗体外，FcGRIIA 的连接和血小板上补体沉积的增加也可能与系统性红斑狼疮血栓形成风险的增加有关[15,18]。

血小板与先天性和适应性免疫系统相互作用，在促进自身免疫和炎症反应方面发挥着重要作用。它们也是系统性红斑狼疮器官损伤的发病机制之一[17]。在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中，血小板被发现参与了中枢神经系统炎症细胞的募集。消耗血小板可阻止 T 细胞的入侵和随后的中枢神经系统损伤。此外，在肾脏的微循环中，活化的血小板有可能导致血栓形成，造成系统性红斑狼疮的肾脏损伤[15]。一项有趣的研究探讨了血小板在炎症消退中的作用。研究结果表明，血小板可直接将T调节细胞募集到炎症区域，并通过转录重编程使肺泡巨噬细胞向抗炎表型转变，从而促进炎症的消退。虽然血小板有可能在组织内与系统性红斑狼疮相关的炎症消退过程中发挥作用，但迄今为止还没有研究对这方面进行过专门评估[20,23]。

原发性 ITP 和系统性红斑狼疮相关性血小板减少症在治疗初期通常使用类似的药物。皮质类固醇、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白和利妥昔单抗通常是治疗系统性红斑狼疮血小板减少症的主要药物[6]。然而，专门针对系统性红斑狼疮相关血小板减少症的治疗策略主要是基于小型的病例系列和针对其他器官受累的研究。迄今为止，还没有专门针对系统性红斑狼疮相关血小板减少症治疗的随机临床试验。

考虑到血小板在炎症和组织损伤中的作用，针对血小板活化和血小板-免疫细胞相互作用可能是治疗系统性红斑狼疮的重要治疗策略[15,24]。一些以血小板活化为靶点的小型研究已在系统性红斑狼疮中显示出良好的效果[15]。以血小板为治疗靶点可能是防止系统性红斑狼疮中炎症介导的器官损伤发展和扩散的有效方法。

血小板不仅在初期止血中发挥着积极作用，而且也是系统性红斑狼疮的发病机制之一。研究表明，狼疮患者的血小板被激活，并与先天性和适应性免疫系统积极互动[15,17]。研究发现，系统性红斑狼疮患者血小板减少与疾病活动性、主要器官受累和预后不良相关，这表明血小板减少在系统性红斑狼疮的发病机制中起着潜在的作用。尽管存在几种可能的机制，但狼疮血小板减少症的确切病因仍不清楚。基于人群的研究显示，ITP与系统性红斑狼疮之间存在密切关系。这种关联可能是由于共同的遗传背景，也可能是 ANA 阳性 ITP 是狼疮 "血液主导 "形式的不完全表现[6]。虽然许多系统性红斑狼疮队列研究都检查了包括血小板减少症在内的各种临床表现的预后作用，但专门针对血小板减少症的研究却很有限。与系统性红斑狼疮相关的血小板减少症的治疗方法与狼疮其他系统性表现的治疗方法类似[6]。然而，目前缺乏专门针对狼疮相关血小板减少症治疗的对照研究。考虑到有数据支持血小板在系统性红斑狼疮中促进炎症和组织损伤的作用，针对血小板的替代治疗方法已显示出前景。临床前和临床研究表明，以活化血小板为靶点、调节血小板与免疫细胞相互作用的疗法可能会为系统性红斑狼疮血小板减少症的治疗带来希望。

同行评审： 外部同行评审。

利益声明： 作者无利益冲突需要声明。

资助： 作者声明本研究未获得任何资金支持。

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